Η Σκύρος έχει καταγραφεί συχνά ως θέατρο ιστορικών γεγονότων από τους αρχαίους χρόνους ενώ αναφέρεται και στην ελληνική μυθολογία.

Η Σκύρος είχε κατοικηθεί τουλάχιστο από τη Νεολιθική εποχή, όπως δείχνουν τα ευρήματα των αρχαιολόγων. Οι πρώτοι κάτοικοι της Σκύρου φαίνεται πως ήταν Πελασγοί και Κάρες, οι οποίοι ζούσαν από την πειρατεία, ενώ προκύπτει ότι την κατοίκησαν επίσης Μινωίτες της Κρήτης και Δόλοπες της Θεσσαλίας.

Στην περί Τροίας μυθολογία αναφέρεται ότι ο Αχιλλέας, με πρωτοβουλία της μητέρας του θεάς Θέτιδας, «κρύφτηκε» στη Σκύρο (μεταμφιεσμένος ως μια από τις γυναίκες της συνοδείας του βασιλιά Λυκομήδη), για να μην πάρει μέρος στον Τρωϊκό πόλεμο. Ωστόσο τον ανακάλυψε ο Οδυσσέας και τον έπεισε να συστρατευθεί με τους άλλους Έλληνες.

Επίσης η μυθολογία αναφέρει ότι εγκαταστάθηκε στη Σκύρο και ο Θησέας μετά την εκδίωξή του από τους Αθηναίους, αλλά ο βασιλιάς Λυκομήδης φοβούμενος για το θρόνο του, τον πέταξε στον γκρεμό.

Κατά τους ιστορικούς χρόνους οι Αθηναίοι κατέλαβαν τη Σκύρο το 468 π.Χ. ενώ το 322 π.Χ., την κατάκτησαν οι Μακεδόνες. Στη συνέχεια περιήλθε στη δικαιοδοσία των Ρωμαίων, οι οποίοι την απέδωσαν πάλι στους Αθηναίους, το 196 π.Χ.
Μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους, η Σκύρος παραχωρήθηκε στον κόμη Βαλδουίνο της Φλάνδρας και από το 1283 στους Γκίζι της Τήνου.

Το 1538, ο μουσουλμάνος πειρατής Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα κατέλαβε το νησί στο όνομα του σουλτάνου.
Η Σκύρος υπάγεται επίσημα στην Ελλάδα από το 1832.